Il colore dell'occhio umano: una rassegna critica dei correlati morfologici, genetici e fisiopatologici della pigmentazione iridiale

Fatima Sarnicola

Abstract

Il presente articolo scientifico approfondisce in modo esaustivo i complessi meccanismi che sottendono la pigmentazione dell'iride umana, analizzando i correlati anatomici, genetici e le patologie associate. Partendo dalla struttura morfologica dell'occhio, il lavoro esplora il ruolo cruciale dei pigmenti, in particolare della melanina, e il loro impatto sulla percezione cromatica. Una parte significativa è dedicata all'analisi dei fattori genetici che modulano la sintesi e la distribuzione della melanina, con un focus sui geni chiave come OCA2, HERC2 e TYR. Vengono inoltre esaminate le basi molecolari di condizioni cliniche come l'albinismo oculocutaneo e il glaucoma, evidenziando come la comprensione di questi processi sia fondamentale per la diagnostica e l'approccio terapeutico. L'articolo si basa su una revisione della letteratura scientifica, integrando le scoperte più recenti nel campo dell'anatomia, della genetica e della biologia molecolare, con particolare riferimento agli studi citati nella tesi originale.

Introduzione

Il colore degli occhi è una delle caratteristiche più affascinanti e distintive dell'essere umano. Basta uno sguardo per intravedere un mondo di sfumature, che vanno dal profondo mistero del marrone alla trasparenza cristallina dell'azzurro, fino alle tonalità rare e magnetiche del verde. Dietro questa varietà, che da secoli ispira arte, poesia e scienza, si cela un meccanismo biologico tanto complesso quanto straordinario. Non è solo una questione estetica. Il colore degli occhi racconta della genetica, dei giochi di luce e ombra orchestrati dall'iride e della distribuzione della melanina, la molecola che scolpisce la tavolozza di ogni sguardo. Ogni occhiata è unica, e non solo perché riflette l'identità individuale, ma perché è il risultato di milioni di anni di evoluzione, segnati da migrazioni, adattamenti ambientali e interazioni umane. Dietro ogni sguardo si nasconde un complesso meccanismo molecolare, orchestrato da geni specifici che regolano la produzione del pigmento che colora l'iride. Tra questi, emergono due protagonisti fondamentali: il gene OCA2 e il gene HERC2. In passato, OCA2 era considerato il gene principale coinvolto nel colore degli occhi. Tuttavia, è stato dimostrato che il gene HERC2, posizionato molto vicino a OCA2, svolge un ruolo fondamentale nella determinazione del colore dell'iride, influenzando l'espressione di OCA2. Il gene OCA2 si trova sulla banda cromosomica 15q13.1 ed è composto da 24 esoni che si estendono su una regione di 345 kb. Codifica per la proteina P umana (838 aminoacidi), omologa del gene di diluizione degli occhi rosa del topo (p). La proteina P è una proteina integrale della membrana melanosomica che contiene 12 regioni transmembrana e può stabilizzare il traffico di altre proteine melanosomiche come la tirosinasi, regolare il pH melanosomico o fungere da trasportatore della tirosinasi. Una proteina P alterata può quindi influenzare le caratteristiche della pigmentazione tramite una tirosinasi alterata o una sua biodisponibilità e funzione modificate. Questa funzione sembra essere conservata in modo evolutivo, poiché le mutazioni di OCA2 determinano l'albinismo oculocutaneo, un disturbo autosomico recessivo caratterizzato da una ridotta o assente biosintesi del pigmento melanina nei melanociti della pelle, dei follicoli piliferi e dell'occhio. La variabilità genetica di OCA2 è ampiamente associata al colore degli occhi, contribuendo per il 74% alla varianza fenotipica totale. Per questo motivo, il locus OCA2 è considerato il principale determinante genetico per il colore degli occhi blu marrone, e molti suoi polimorfismi sono stati ampiamente studiati e identificati come direttamente responsabili della variazione nella pigmentazione dell'iride. Sono stati identificati 44 alleli varianti apparentemente non patogeni del gene OCA2 con frequenze distinte in popolazioni diverse, il che spiega le differenze nei fenotipi della pigmentazione tra gruppi etnici. Il gran numero di questi SNP (37 su 44) si trova nelle regioni introniche di OCA2, mentre solo sei si trovano nelle regioni codificanti, uno dei quali è una sostituzione sinonima. Il gene HERC2, invece, è localizzato sulla banda cromosomica 15q13.1, adiacente a OCA2, e contiene 98 esoni che si estendono su una regione di 211 kb. È un membro della famiglia proteica HERC, dotato della presenza di almeno un dominio simile al regolatore della condensazione cromosomica 1 (RCC1) (RLD) e di un dominio omologo del carbossiterminale E6AP (HECT), caratteristico di un gruppo di ubiquitina ligasi. Le mutazioni sul gene HERC2 sono state descritte come coinvolte in gravi condizioni neurologiche, tra cui sindromi di disabilità intellettiva, autismo e un deficit neurologico variabile denominato sindrome di Angelman. HERC2 è sovraespresso in molti tessuti e le variazioni genetiche in questo gene sono associate alla variabilità della pigmentazione, ma la sua attività cellulare e la sua regolazione rimangono poco comprese. Nel 2008, tre studi hanno evidenziato il ruolo di HERC2 e descritto l'SNP situato nell'introne 86, rs12913832:A/G, come un importante predittore del colore degli occhi fortemente associato ai livelli di espressione di OCA2. Più recentemente, è stato dimostrato sperimentalmente che questo SNP agisce come un potenziatore, regolando la trascrizione di OCA2 modulando a distanza il ripiegamento della cromatina.

Materiali e Metodi

Il presente studio si fonda su una revisione sistematica della letteratura scientifica, condotta mediante l’analisi di articoli peer-reviewed, pubblicazioni accademiche e fonti autorevoli nei settori dell’anatomia, della genetica e della biologia molecolare. Le fonti selezionate sono state identificate tramite database scientifici internazionali e includono studi con elevata rilevanza metodologica e aggiornamento recente. I criteri di selezione includevano la pertinenza tematica, il rigore metodologico e l’impatto scientifico della pubblicazione.

Risultati

Diversi studi hanno riconosciuto che l'SNP rs12913832:A/G è responsabile del colore blu marrone degli occhi. Un'ulteriore prova a sostegno del ruolo fondamentale delle varianti introniche correlate al tratto pigmentario è l'elevato livello di conservazione evolutiva di rs12913832 in molte specie di vertebrati. Infatti, il polimorfismo rs12913832 è contenuto in una regione con il 77% di identità di sequenza tra umani e topi e, in particolare, è localizzato in una sequenza conservata di 11 basi GACA(T/C)TTAAT, suggerendo che questa regione potrebbe rappresentare un sito di legame consensuale per il fattore di trascrizione simile all'elicasi (HLTF). La pigmentazione degli occhi è un tratto poligenico complesso, influenzato da diverse varianti genetiche. Tra queste, specifici sistemi di aplotipo sono stati identificati come fortemente associati agli occhi azzurri. Il primo sistema di aplotipi associato, denominato BEH1, è stato identificato da Duffy et al. (2007) e comprende tre SNP: rs4778138, rs4778241 e rs7495174. L'aplotipo associato agli occhi azzurri di questo sistema è ACA, una combinazione di alleli completamente derivati, ed è quindi un importante indicatore genetico per la pigmentazione degli occhi azzurri. Il secondo sistema, BEH2, descritto da Sturm et al. (2008), si basa su due SNP in disequilibrio di linkage (LD) quasi completo: rs12913832 e rs1129038. Questo significa che le due varianti tendono a essere ereditate insieme nella maggior parte delle popolazioni studiate. L'aplotipo associato in BEH2 è il TG, costituito da due alleli derivati. È interessante notare che, nei dati provenienti dalle popolazioni del progetto HGDP (Human Genome Diversity Project), BEH2 è rappresentato solo da rs12913832, poiché rs1129038 non è presente nel set di dati. Il terzo sistema, BEH3, è stato segnalato da Kayeser et al. (2008) e Sulem et al. (2007). Coinvolge due SNP, rs916977 e rs1667394, anch'essi in disequilibrio di linkage quasi completo. L'aplotipo associato in BEH3 è CA, costituito da due alleli derivati. A differenza di BEH1 e BEH2, BEH3 presenta una specificità geografica, con un raro aplotipo a bassa frequenza identificato nelle popolazioni africane che interrompe il perfetto disequilibrio di linkage. Le distribuzioni degli alleli associati agli occhi azzurri nei tre sistemi aplotipici mostrano che le loro frequenze più elevate si trovano nell'Europa nord-occidentale. L'allele TG in BEH2 è osservato essenzialmente solo in Europa; l'allele ACA di BEH1 e l'allele CA in BEH3 hanno le loro frequenze più alte in Europa, in particolare nell'Europa settentrionale e occidentale, e frequenze molto più basse altrove. L'allele derivato di rs1800407, invece, è relativamente raro rispetto agli alleli associati agli occhi azzurri dei tre BEH ed è per lo più limitato all'Europa, all'Asia sudoccidentale e all'Asia centrale. L'allele T di rs1800407 è stato anche associato alla penetranza degli occhi azzurri (Sturm et al. 2008). Le frequenze degli aplotipi per gli aplotipi contenenti rs1800407 e i tre BEH rivelano che gli alleli associati agli occhi azzurri dei tre BEH sono molto più comuni dell'allele derivato di rs1800407. L'allele T di rs1800407 si verifica più comunemente con l'allele AAA in BEH1 e non con l'allele ACA. Nelle popolazioni europee settentrionali e orientali, l'allele T è comunemente accoppiato con l'allele TG associato agli occhi azzurri in BEH2. Questi risultati, insieme a quelli di diversi studi forensi, suggeriscono che gli SNP di BEH2 (rs1129038 e rs12913832) sono i migliori marcatori per gli occhi azzurri a fini forensi. Uno studio recente di Liu et al. (2010) ha scoperto che rs12913832 ha l'effetto più forte quando il colore degli occhi viene misurato quantitativamente e può spiegare la maggior parte della varianza nel colore degli occhi tra gli europei. Tuttavia, diverse domande rimangono senza risposta, tra cui se gli SNP in BEH2 siano direttamente responsabili del fenotipo degli occhi azzurri o se siano semplicemente in forte disequilibrio di linkage con l'allele causativo. Saranno necessarie ulteriori ricerche per rispondere a queste domande.

Patologie che influenzano l'occhio

Albinismo Oculare (OCA): È un gruppo di disturbi ereditari che causano ipopigmentazione congenita di pelle, capelli e occhi. La mancanza di melanina rende i soggetti vulnerabili a scottature e cancro della pelle. Uno studio retrospettivo su 64 casi in Tanzania ha rilevato che l'84% dei pazienti aveva meno di 40 anni. La condizione influisce negativamente sulla vista, causando nistagmo, fotofobia, scarsa acuità visiva ed errori di rifrazione. L'OCA ha un'alta frequenza nelle popolazioni dell'Africa subsahariana, dove porta a stigmatizzazione, rifiuto e violenza. Studi come quelli di Braathen e Ingstadt in Malawi e di Baker et al. in Sud Africa e Zimbabwe hanno documentato come le credenze superstiziose abbiano un profondo impatto sulla loro vita, portando a mutilazioni e omicidi. A livello molecolare, l'OCA1 e l'OCA2 sono causati da mutazioni dei geni TYR e OCA2. Uno studio di Yang Q et al. (2019) su 36 pazienti in Guangxi, Cina, ha identificato 25 varianti genetiche e quattro nuove mutazioni, confermando che OCA2 potrebbe essere il tipo più comune in quella popolazione e che il test genetico è uno strumento utile per la diagnosi clinica. Glaucoma: È la principale causa mondiale di cecità irreversibile, una neuropatia ottica degenerativa che porta alla degenerazione delle cellule gangliari della retina e a difetti del campo visivo. Il principale fattore di rischio è una pressione intraoculare (IOP) elevata. La patogenesi è multifattoriale e la prevalenza dei diversi sottotipi varia tra le popolazioni: il POAG (glaucoma primario ad angolo aperto) è più comune e grave nei pazienti di discendenza africana, mentre il PACG (glaucoma primario ad angolo chiuso) è più diffuso nelle popolazioni asiatiche. Uno studio trasversale di Seth PK, Senthil S, Das AV e Garudadri C (2023), condotto in un centro oculistico terziario in India, ha rilevato una prevalenza complessiva del 45% di glaucoma. Lo studio ha evidenziato che il POAG era il tipo più comune, ma che i glaucomi secondari (come quello post-operatorio da cataratta e il neovascolare) sono comuni, con l'aumento del NVG correlato all'alta prevalenza del diabete in India. Lo studio ha anche rilevato che gli uomini sono più inclini a cercare assistenza medica rispetto alle donne.

Discussione

La comprensione del colore degli occhi è un esempio di come un tratto fenotipico sia il risultato di una complessa interazione tra genetica e ambiente. I sistemi di aplotipi, non solo spiegano la variabilità cromatica, ma forniscono anche indizi sulle migrazioni umane. La distribuzione degli alleli associati agli occhi azzurri, con le frequenze più alte nell'Europa nordoccidentale, suggerisce una specifica storia evolutiva. Le patologie oculari, come il glaucoma, mostrano chiaramente l'importanza dei fattori genetici ed etnici nella loro insorgenza e gravità. La prevalenza più alta del glaucoma in alcuni studi in India rispetto ad altre regioni, o la maggiore gravità del POAG nei pazienti di origine africana, sottolinea la necessità di approcci medici personalizzati e di una maggiore consapevolezza pubblica. L'albinismo, con i suoi profondi impatti psicosociali in alcune regioni africane, evidenzia che le condizioni genetiche non sono solo una questione clinica, ma anche un problema sociale e di diritti umani che richiede maggiore consapevolezza e intervento.

Conclusioni

Lo studio del colore dell'occhio umano rappresenta un ambito di ricerca multidisciplinare in continua evoluzione, in cui convergono anatomia, genetica, embriologia e biologia molecolare. L’analisi dei meccanismi che regolano la pigmentazione dell’iride ha permesso di identificare non solo i principali geni coinvolti, come OCA2, HERC2, SLC24A4, TYR e IRF4, ma anche le loro complesse interazioni epigenetiche e regolatorie. Queste conoscenze hanno profondamente arricchito la nostra comprensione della variabilità fenotipica umana, offrendo spunti rilevanti sia in ambito medico che antropologico.

Dal punto di vista clinico, la caratterizzazione genetica del colore degli occhi ha aperto nuove possibilità nella diagnosi precoce di malattie ereditarie, nella valutazione del rischio genetico e nella consulenza familiare. Inoltre, le ricerche condotte in ambito forense hanno dimostrato come la predizione fenotipica da DNA possa diventare un potente strumento investigativo. Parallelamente, lo studio della distribuzione geografica delle varianti genetiche associate al colore degli occhi contribuisce a tracciare le migrazioni umane e a comprendere le pressioni evolutive che hanno influenzato la selezione di determinati tratti fisici. In questo senso, il colore degli occhi non è soltanto un carattere estetico, ma un indicatore biologico che riflette la storia evolutiva e demografica della nostra specie.

Infine, il significato sociale e culturale attribuito al colore degli occhi in diversi contesti storici e geografici invita a una riflessione etica sull’uso delle informazioni genetiche. La crescente accessibilità ai test genetici diretti al consumatore rende necessaria una comunicazione scientifica responsabile e consapevole dei limiti interpretativi.

In sintesi, il colore degli occhi si configura come un modello ideale per indagare l’interazione tra geni, ambiente, storia evolutiva e società. Questo lavoro conferma quanto anche un tratto apparentemente semplice possa offrire una finestra privilegiata per esplorare la complessità della biologia umana.

Bibliografia

• Sarnicola, F. (2024). Il colore dell'occhio umano: una rassegna dei correlati morfologici e delle condizioni che influenzano la pigmentazione iridiale. Tesi di Laurea, Università degli Studi del Sannio.

• Duffy, D. L., et al. (2007).color in humans. “A three-SNP haplotype in HERC2 is associated with blue eye “American Journal of Human Genetics, 80(2), 241-251.Eiberg, H., et al. (2008).

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